2022世界杯南美区入选赛第12轮在阿根廷与乌拉圭之间展开角逐。梅西此役成功打进一粒颇为戏剧化的进球，加上德保罗和劳塔罗的进球，阿根廷主场3比0完胜乌拉圭。
比赛第38分钟，梅西右路带球前进，他外脚背挑传禁区，队友冈萨雷斯前点弹射踢空，但成功干扰到乌拉圭门将穆斯莱拉的判断，导致皮球在他面前反弹后入网，而梅西也阴差阳错取得进球。阿根廷1比0首开纪录。
4分钟之后，乌拉圭禁区外发生混战，梅西抓住机会送出直塞，劳塔罗禁区弧顶扫射被挡出，德保罗迅速插上破门，阿根廷上半场暂时以2比0领先。
第62分钟，梅西禁区弧顶拿球后挑传右路，德保罗横传门前，劳塔罗后点近距离包抄射门，帮助阿根廷以3比0锁定胜局。
有趣的是，梅西在禁区拿球后遭到对方6名球员的盯防，导致他无法第一时间射门，但不慌不乱的梅西1人牵制对方6人，为队友创造了空间，最终成功助攻队友得分。
本场比赛，阿根廷队的三粒进球皆与梅西有关，不愧为阿根廷获胜功臣之一。同时，这也是梅西第156次为阿根廷国家队出场，而他在本场比赛中打入1球，使其成为南美足球历史上第一位国家队进球数达到80个的球员。在此之前，球王贝利的国家队进球数则是77个。
梅西也因此挤进世界足坛国家队进球排行榜的第5位，仅落后第四名的普斯卡什只有4球。排在梅西身前的有马来西亚的哈达里（89球）、伊朗的阿里代伊（109球）以及葡萄牙的C罗（112球），惟除了C罗外，其他球星皆已退役。
值得注意的是，这80个进球中，有34个来自友谊赛，27个来自世界杯入选赛，13个来自美洲杯，还有6个来自世界杯。这其中还包括8个直接任意球进球，以及22个点球。
目前在积分榜上，巴西队28分位列第一，阿根廷22分第二，比第三的乌拉圭多6分。
