路易丝赖纳25岁被星探发现，正式进军好莱坞。路易丝在好莱坞大获成功，1937年凭歌舞片经典《歌舞大王齐格飞》（The Great Ziegfeld）获得第9届奥斯卡影后，翌年又主演赛珍珠（PearlS.Buck）小说改编的影片《大地》（The Good Earth），再次获得奥斯卡影后，成为史上首位连续两届获得奥斯卡影后的女演员。
路易丝在《战地钟声》（For Whom the Bell Tolls）的选角中败给英格丽褒曼（Ingrid Bergman）后，与公司解约，离开了好莱坞。她的最后一部作品是1997年的《赌徒》（AJatekos），片中她与麦可甘邦（MichaelGambon）合作。
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